Cell Res：上科大刘志杰/华甜课题组揭示精神分裂症抗癌药物GPR139的信号转导机制

效精神分裂症 阳性病症机理以及类制剂的病患可靠性长期以来是亟待解决的科学问题。收养激素GPR139是在神经元里面高度解读的G受体偶联激素 （G protein-coupled receptor, GPCR） ，其与μ激素和多巴胺激素 （D2R） 的解读具有高度表征，并且参与本机调节及运动代谢等基本生命社会活动。

研究工作表明GPR139与精神分裂症、帕金森症、酒精成瘾等众多里面枢神经系统疾病的发生和其发展密切相关。目前为止已为针对GPR139的对乙酰氨基酚细胞核器TAK-041进入临床I期试验，用做治疗精神分裂症阳性病症。同时研究工作也发现GPR139对μ激素的瞬时具有但球队向介导依赖性，GPR139的拮效剂有望提高类制剂的病患可靠性。因此，GPR139的配体介导及瞬时转导分子结构机制研究工作对未来的基本和产物研究工作具有更加重要的指导意义。近日，上海科技大学iHuman研究工作所刘志杰/华甜团队和瑞典哥本哈根大学合为GPR139作为收养激素，其人体内配体和激素依赖性做机制仍不清楚。在上海科技大学生物电镜跨平台的技术支持下，研究工作团队解出了对乙酰氨基酚JNJ-63533054结合为的GPR139-Gq和GPR139-Gi一氧化氮结构。首次洞察了对乙酰氨基酚细胞核器JNJ-63533054的结合为柜子和GPR139奇特的依赖性做机制，以及GPR139与多种不同G受体的互作方式在。研究工作团队进一步结合为分子结构终端和药理学研究工作，探究了临床候选制剂分子结构TAK-041的结合为方式在和对GPR139多种不同瞬时通路的介导机理，为针对GPR139的创新制剂开发设计提供了科学依据。目前为止现在解出的GPCR-G受体一氧化氮结构，G受体均处于nucleotide free长时间。生理长时间下nucleotide bound G受体是如何介导GPCR仍然未知。由于这个介导现实生活的高度动态性，很难获得稳定的一氧化氮样品用做结构生物学研究工作。研究工作医护人员通过在冷冻制样在此之后转为GDP或GTP，成功追踪了GDP-和GTP-结合为的GPR139-Gq一氧化氮。通过结构数据分析比较，洞察了更加接近生理长时间下G受体对GPCR介导的分子结构机制，进一步更深了对GPCR介导的细胞核瞬时转导的理解。GPR139的瞬时转导方式在以及与多种不同中下游G受体一氧化氮的三维精细结构上海科技大学生命学院2019级博士生周雅丽为该论文的第一论文链接：